各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)食品藥品監(jiān)督管理局：

為進(jìn)一步強(qiáng)化藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，規(guī)范和指導(dǎo)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》現(xiàn)場檢查工作，統(tǒng)一檢查和評定標(biāo)準(zhǔn)?？偩纸M織制定了《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予印發(fā)，請遵照執(zhí)行。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局

2014年5月13日

藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則

藥品監(jiān)督管理部門對在企業(yè)現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則進(jìn)行分類，附件列舉了部分缺陷事例及其分類情況，旨在規(guī)范藥品檢查行為，指導(dǎo)藥品檢查機(jī)構(gòu)（人員）對發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行科學(xué)評定。

本指導(dǎo)原則適用于藥品監(jiān)督管理部門組織的藥品GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品GMP執(zhí)行情況的，也可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行檢查和判定。

一、缺陷的分類

缺陷分為“嚴(yán)重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其風(fēng)險等級依次降低。（具體舉例見附件1～3）

（一）嚴(yán)重缺陷

嚴(yán)重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷：

1．對使用者造成危害或存在健康風(fēng)險；

2．與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來嚴(yán)重風(fēng)險；

3．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)的欺騙行為；

4．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。

（二）主要缺陷

主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于下列情形之一的為主要缺陷：

1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來較大風(fēng)險；

2．不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其放行職責(zé)；

3．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。

（三）一般缺陷

一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。

二、產(chǎn)品風(fēng)險分類

企業(yè)所生產(chǎn)的藥品，依據(jù)風(fēng)險高低分為高風(fēng)險產(chǎn)品和一般風(fēng)險產(chǎn)品。

（一）高風(fēng)險產(chǎn)品

以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險產(chǎn)品:

1．治療窗窄的藥品；

2．高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發(fā)健康風(fēng)險的藥品，如青霉素類、細(xì)胞毒性、性激素類藥品）；

3．無菌藥品；

4．生物制品（含血液制品）；

5．生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品（是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，如：脂質(zhì)體、微球、某些長效或緩釋、控釋產(chǎn)品等）。

（二）一般風(fēng)險產(chǎn)品

指高風(fēng)險產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。

三、風(fēng)險評定原則

對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險分類，綜合判定其風(fēng)險高低。

風(fēng)險評定應(yīng)遵循以下原則：

（一）所評定的風(fēng)險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

（二）所評定的風(fēng)險與產(chǎn)品風(fēng)險類別有關(guān)。

（三）所評定的風(fēng)險與企業(yè)的整改情況有關(guān)。

當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生，風(fēng)險等級可根據(jù)具體情況上升一級。

四、檢查結(jié)果判定

檢查結(jié)果判定按照《關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法的通知》（國食藥監(jiān)安〔2011〕365號）第24條有關(guān)規(guī)定處理。

附件：1.嚴(yán)重缺陷（舉例）

2.主要缺陷（舉例）

3.一般缺陷 (舉例)

附件1

嚴(yán)重缺陷(舉例)

本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。

一、廠房

（一）空氣凈化系統(tǒng)生產(chǎn)需要時不運(yùn)行。

（二）空氣凈化系統(tǒng)存在不足導(dǎo)致產(chǎn)生大范圍交叉污染，未及時采取有效的糾正預(yù)防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)。

（三）高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），未采用專用和獨(dú)立的廠房。

（四）潔凈區(qū)內(nèi)蟲害嚴(yán)重。

二、設(shè)備

（一）用于高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運(yùn)行。

（二）純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運(yùn)行，難以保證穩(wěn)定提供質(zhì)量合格的工藝用水并造成藥品質(zhì)量受到影響。

（三）有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）嚴(yán)重污染，且未采取措施。

（四）非專用設(shè)備用于高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗(yàn)證。

三、生產(chǎn)管理

（一）無書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊要求不一致。

（二）生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重大計算錯誤，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格并投放到市場。

（三）偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實(shí)進(jìn)行記錄。

四、質(zhì)量管理

（一）沒有建立有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的質(zhì)量決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

（二）產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門放行批準(zhǔn)即可銷售。

（三）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)iso9001體系認(rèn)證機(jī)構(gòu)，產(chǎn)品已放行。

五、原輔料檢驗(yàn)

偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果。

六、成品檢驗(yàn)

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。

（二）批準(zhǔn)放行銷售前，未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)。

（三）偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報告。

七、記錄

偽造/篡改記錄或不如實(shí)進(jìn)行記錄。

八、無菌產(chǎn)品

（一）產(chǎn)品滅菌程序未經(jīng)驗(yàn)證。

（二）未做培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)或未模擬全部無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)以證明無菌灌裝操作的有效性。

（三）培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無菌灌裝生產(chǎn)。

（四）未對首次無菌檢查不合格進(jìn)行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

附件1

嚴(yán)重缺陷(舉例)

本附件列舉了部分嚴(yán)重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。

一、廠房

（一）空氣凈化系統(tǒng)生產(chǎn)需要時不運(yùn)行。

（二）空氣凈化系統(tǒng)存在不足導(dǎo)致產(chǎn)生大范圍交叉污染，未及時采取有效的糾正預(yù)防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)。

（三）高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），未采用專用和獨(dú)立的廠房。

（四）潔凈區(qū)內(nèi)蟲害嚴(yán)重。

二、設(shè)備

（一）用于高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)表明其不能正常運(yùn)行。

（二）純化水系統(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運(yùn)行，難以保證穩(wěn)定提供質(zhì)量合格的工藝用水并造成藥品質(zhì)量受到影響。

（三）有證據(jù)表明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物（如潤滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒）嚴(yán)重污染，且未采取措施。

（四）非專用設(shè)備用于高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)時，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗(yàn)證。

三、生產(chǎn)管理

（一）無書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊要求不一致。

（二）生產(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重大計算錯誤，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格并投放到市場。

（三）偽造或篡改生產(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實(shí)進(jìn)行記錄。

四、質(zhì)量管理

（一）沒有建立有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的質(zhì)量決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決。

（二）產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門放行批準(zhǔn)即可銷售。

（三）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，產(chǎn)品已放行。

五、原輔料檢驗(yàn)

偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果。

六、成品檢驗(yàn)

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整。

（二）批準(zhǔn)放行銷售前，未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)。

（三）偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報告。

七、記錄

偽造/篡改記錄或不如實(shí)進(jìn)行記錄。

八、無菌產(chǎn)品

（一）產(chǎn)品滅菌程序未經(jīng)驗(yàn)證。

（二）未做培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)或未模擬全部無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)以證明無菌灌裝操作的有效性。

（三）培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無菌灌裝生產(chǎn)。

（四）未對首次無菌檢查不合格進(jìn)行徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

附件2

主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。

一、人員

（一）聘用或委托無足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。

（二）質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致偏差或檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)多次發(fā)生。

（三）與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致多次發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。

二、廠房

（一）存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。

（二）高風(fēng)險產(chǎn)品未對空氣凈化系統(tǒng)的過濾器更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。

（三）高風(fēng)險產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

（四）有證據(jù)表明潔凈區(qū)內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等）。

（五）原輔料取樣沒有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

（六）無微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)未設(shè)糾偏限度。

三、設(shè)備

（一）設(shè)備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。

（二）用于關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

（三）在線清潔（CIP）設(shè)備及在線滅菌（SIP）設(shè)備確認(rèn)內(nèi)容不完整，不能證明其運(yùn)行有效性。

（四）與無菌產(chǎn)品接觸的設(shè)備或管道墊圈不密封。

（五）關(guān)鍵設(shè)備無使用記錄。

（六）專用生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。

四、生產(chǎn)管理

（一）關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報告內(nèi)容不完整（缺少評估/批準(zhǔn)）。

（二）無清場操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

（三）工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無書面記錄。

（四）生產(chǎn)中的偏差無書面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（五）未對生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。

（六）未定期檢查測量器具／無檢查記錄。

（七）不同的中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，易造成混淆。

（八）不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識、貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

（九）非自動化管理倉儲系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。

（十）未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

（十一）生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗(yàn)證的范圍之內(nèi)變更。

（十二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整，易對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。

（十三）無包裝操作的書面規(guī)程。

（十四）包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查。

（十五）打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。

附件2

主要缺陷舉例

本附件列舉了部分主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。

一、人員

（一）聘用或委托無足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。

（二）質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致偏差或檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)多次發(fā)生。

（三）與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致多次發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。

二、廠房

（一）存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)交叉污染的空氣凈化系統(tǒng)故障。

（二）高風(fēng)險產(chǎn)品未對空氣凈化系統(tǒng)的過濾器更換、壓差監(jiān)控進(jìn)行維護(hù)/定期確認(rèn)。

（三）高風(fēng)險產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)（如：純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)?、捕塵等）未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

（四）有證據(jù)表明潔凈區(qū)內(nèi)未密封的孔洞表面存在污染（長霉、霉斑、來自以往生產(chǎn)的粉塵等）。

（五）原輔料取樣沒有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或交叉污染。

（六）無微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），易受污染的非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)潔凈區(qū)未設(shè)糾偏限度。

三、設(shè)備

（一）設(shè)備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行。

（二）用于關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求。

（三）在線清潔（CIP）設(shè)備及在線滅菌（SIP）設(shè)備確認(rèn)內(nèi)容不完整，不能證明其運(yùn)行有效性。

（四）與無菌產(chǎn)品接觸的設(shè)備或管道墊圈不密封。

（五）關(guān)鍵設(shè)備無使用記錄。

（六）專用生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法（包括分析方法）未經(jīng)驗(yàn)證。

四、生產(chǎn)管理

（一）關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報告內(nèi)容不完整（缺少評估/批準(zhǔn)）。

（二）無清場操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)驗(yàn)證。

（三）工藝規(guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無書面記錄。

（四）生產(chǎn)中的偏差無書面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（五）未對生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)行調(diào)查。

（六）未定期檢查測量器具／無檢查記錄。

（七）不同的中間物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，易造成混淆。

（八）不合格的物料和產(chǎn)品標(biāo)識、貯存不當(dāng)，可能引起混淆。

（九）非自動化管理倉儲系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)。

（十）未經(jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料。

（十一）生產(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗(yàn)證的范圍之內(nèi)變更。

（十二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整，易對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。

（十三）無包裝操作的書面規(guī)程。

（十四）包裝過程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查。

（十五）打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。

五、質(zhì)量控制

（一）設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。

（二）質(zhì)量控制人員無權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

（三）無物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。

（四）質(zhì)量管理部門未能正確核對生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

（五）偏差或超出趨勢的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書面記錄。

（六）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。

（七）未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工／返工操作。

（八）可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)／未予以執(zhí)行。

（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。

（十）檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制［包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)、環(huán)境和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）、各種溶液以及記錄保存］無法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論準(zhǔn)確、精密和可靠。

（十一）隔離和處理方式不當(dāng)，會導(dǎo)致召回產(chǎn)品或退貨產(chǎn)品重新發(fā)貨銷售。

（十二）無自檢計劃／無自檢記錄。

六、原輔料檢驗(yàn)

（一）企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)對每個容器中的原輔料通過核對或檢驗(yàn)的方式確認(rèn)每一個包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（三）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（四）超過復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)即使用。

（五）一次接收的物料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

（六）對供應(yīng)商的審計無文件記錄。

七、包裝材料檢驗(yàn)

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（二）生產(chǎn)企業(yè)接收后，未在工廠通過核對或檢驗(yàn)的方式來確認(rèn)包材／標(biāo)簽正確無誤。

八、成品檢驗(yàn)

（一）成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（二）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（三）運(yùn)輸和貯存條件無SOP規(guī)定。

九、文件記錄

（一）對供應(yīng)商的審計無文件記錄。

（二）成品的運(yùn)輸或儲存條件無文件規(guī)定。

十、留樣

未保存成品留樣。

十一、穩(wěn)定性

（一）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

（二）當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，未采取措施。

（三）無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。

（四）穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

十二、無菌產(chǎn)品

（一）采用無菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，D級潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。

（二）房間潔凈度等級測試的采樣點(diǎn)不夠／采樣方法不正確。

（三）采用無菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無菌灌裝時，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。

（四）廠房與設(shè)備的設(shè)計或維護(hù)未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

（五）純化水與注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。

（六）清潔與消毒計劃不正確。

（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當(dāng)。

（八）未對產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進(jìn)行驗(yàn)證。

（九）未考慮產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平。

（十）生產(chǎn)開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經(jīng)驗(yàn)證。

（十一）培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

（十二）培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

（十三）培養(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況。

（十四）培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經(jīng)證實(shí)。

（十五）未做安瓿檢漏試驗(yàn)。

（十六）無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產(chǎn)周期。

（十七）未將滅菌柜每柜次裝載的產(chǎn)品視為一個單獨(dú)的批次進(jìn)行取樣/無菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。

（十八）未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。

（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素。

（二十）注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)行除熱原處理。

五、質(zhì)量控制

（一）設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配。

（二）質(zhì)量控制人員無權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

（三）無物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。

（四）質(zhì)量管理部門未能正確核對生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。

（五）偏差或超出趨勢的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書面記錄。

（六）原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。

（七）未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)行重新加工／返工操作。

（八）可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的操作（如運(yùn)輸、貯存等）的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)／未予以執(zhí)行。

（九）有變更管理行為，但未建立變更控制程序。

（十）檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場控制［包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)、環(huán)境和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品（對照品）、各種溶液以及記錄保存］無法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論準(zhǔn)確、精密和可靠。

（十一）隔離和處理方式不當(dāng)，會導(dǎo)致召回產(chǎn)品或退貨產(chǎn)品重新發(fā)貨銷售。

（十二）無自檢計劃／無自檢記錄。

六、原輔料檢驗(yàn)

（一）企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)對每個容器中的原輔料通過核對或檢驗(yàn)的方式確認(rèn)每一個包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。

（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（三）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（四）超過復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)即使用。

（五）一次接收的物料由多個批次構(gòu)成，未考慮分開取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行。

（六）對供應(yīng)商的審計無文件記錄。

七、包裝材料檢驗(yàn)

（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（二）生產(chǎn)企業(yè)接收后，未在工廠通過核對或檢驗(yàn)的方式來確認(rèn)包材／標(biāo)簽正確無誤。

八、成品檢驗(yàn)

（一）成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。

（二）檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

（三）運(yùn)輸和貯存條件無SOP規(guī)定。

九、文件記錄

（一）對供應(yīng)商的審計無文件記錄。

（二）成品的運(yùn)輸或儲存條件無文件規(guī)定。

十、留樣

未保存成品留樣。

十一、穩(wěn)定性

（一）穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。

（二）當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，未采取措施。

（三）無持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。

（四）穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法未經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)。

十二、無菌產(chǎn)品

（一）采用無菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級潔凈區(qū)域呈負(fù)壓，D級潔凈區(qū)域?qū)Ψ菨崈魠^(qū)呈負(fù)壓。

（二）房間潔凈度等級測試的采樣點(diǎn)不夠／采樣方法不正確。

（三）采用無菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無菌灌裝時，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分。

（四）廠房與設(shè)備的設(shè)計或維護(hù)未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度。

（五）純化水與注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。

（六）清潔與消毒計劃不正確。

（七）最大限度減少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當(dāng)。

（八）未對產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時限進(jìn)行驗(yàn)證。

（九）未考慮產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平。

（十）生產(chǎn)開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經(jīng)驗(yàn)證。

（十一）培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確。

（十二）培養(yǎng)基灌裝數(shù)量不足。

（十三）培養(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況。

（十四）培養(yǎng)基支持廣譜微生物生長的有效性未經(jīng)證實(shí)。

（十五）未做安瓿檢漏試驗(yàn)。

（十六）無菌檢查樣品數(shù)量不足或不能代表一個完整的生產(chǎn)周期。

（十七）未將滅菌柜每柜次裝載的產(chǎn)品視為一個單獨(dú)的批次進(jìn)行取樣/無菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。

（十八）未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。

（十九）用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素。

（二十）注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)行除熱原處理。